A leucemia mielóide aguda

conteúdo

  • Classificação da OMS de leucemia mielóide aguda
  • A classificação franco-americana-britânica
  • quadro clínico
  • O diagnóstico da leucemia aguda
  • fase clínica e a fase da doença
  • tratamento


  • A leucemia mielóide agudaA leucemia aguda - um grupo heterogêneo de clonal
    desordens neoplásicas do tecido hematopoiético, caracterizado por incontrolável
    proliferação, distúrbio da diferenciação e acumulação na medula óssea e
    sangue periférico de células hematopoiéticas imaturas.

    A leucemia aguda é de 2-3% dos tumores malignos
    humano. A incidência de leucemia aguda é uma média de casos por 3-5
    100 000 habitantes. Em 75% dos casos, a doença é diagnosticada em adultos, 25%
    casos - em crianças. O rácio médio de leucemia mielóide aguda e linfóide
    Ele é de 6: 1. Em pacientes adultos com idade superior a 40 anos, 80%
    formas mielóides apresentados em crianças - 80-90% - linfóides. mediano
    a idade dos pacientes com leucemia aguda nelimfoblastnyh - 60-65 anos de idade, afiado
    leucemia linfoblástica - 10 anos.

    Há um fator de risco genético de aguda
    leucemia mielóide. Há um grande número de casos de familiares mensagens
    doença, o risco de LMA em parentes mais próximos do paciente
    três vezes maior. Várias condições congênitas podem
    aumentar a probabilidade de AML. Na maioria das vezes este é o síndroma de Down, em que a probabilidade é aumentada em LMA
    10 - 18 vezes.

    alguns agentes cancerígenos
    (Agentes causadores Tumor-) podem ser considerados como fatores etiológicos
    AML, tais como a gasolina, o fumo do tabaco e de radiação ionizante. O mais importante
    fator de risco é a idade de 65 anos.

    O impacto do indivíduo
    características genéticas do organismo, bem como do impacto sobre o corpo de exógeno
    fatores que se manifestam no desenvolvimento de leucemia mielóide aguda secundária,
    tornar-se 5-20% de todos os casos de AML. Em particular, o LMA pode desenvolver
    pessoas previamente tratados com vários regimes de quimioterapia no
    outras doenças malignas.

    A presença na fase anterior
    como síndrome mielodisplásica (SMD), o mais comum nos idosos
    pacientes, também é um fator de risco importante para a AML. antitumor
    efeitos quimioterapêuticos, especialmente agentes alquilantes, antraciclinas
    epipodofilotoxinas e aumenta a probabilidade de desenvolvimento da secundária
    AML / MDS secundário. A maior probabilidade de doença recai sobre o ano 3-5
    após a quimioterapia. A utilização combinada de terapia / radiação quimioterapia também significativamente
    Ele aumenta o risco de AML / MDS secundário secundário. Deve notar-se que o derivado
    leucemias / MDS não ocorre em todos os pacientes que receberam anti
    tratamento.

    A leucemia aguda é
    o resultado de danos - mutações - no clonogênica material genético
    células hematopoiéticas. Como resultado de isso acontecer no nível molecular
    eventos que levam a ruptura do controlo do ciclo celular, alterações
    os processos de transcrição e a produção de um número de proteínas reguladoras chave. maligno
    células AML mieloblastos ato,
    incapaz de maturação e diferenciação, como resultado de prejudicada
    controle genético e acumular
    na medula óssea. As células foram clone leucémico
    interferir com a actividade das células normais, deslocando-os a partir da medula óssea.

    Atualmente, toda afiada
    leucemias são divididos em leucemia linfoblástica aguda e mielóide.
    classificação da OMS de leucemia mielóide aguda é mostrado abaixo.



    Classificação da OMS de leucemia mielóide aguda

    O nome da subespécie descrição
    LMA com
    alterações genéticas característicos
    • AML
      uma translocação entre os cromossomos 8 e 21 [t (8; 21)] (CID-O
      9896/3); RUNX1 / RUNX1T1
    • AML
      inversões no cromossomo 16 [inv (16)] (CID-O
      9871/3); CBFB / MYH11
    • AML
      uma translocação entre os cromossomas 15 e 17 [t (15; 17)] (CID-O
      9866/3); ARRK; PML-
      proteína

    Os pacientes com LMA subtipo
    geralmente altos níveis de remissão e um melhor prognóstico em comparação com outros AML
    subespécies.
    LMA com displasia
    vários tiros
    esta subespécie
    Ele inclui pacientes com síndrome mielodisplásica prévia (MDS)
    ou doença mieloproliferativa (IIB)
    que passam para AML. Esta subespécie de AML é mais comum em pessoas idosas e
    caracterizado por um mau prognóstico.
    AML e
    MDS associada com o tratamento prévio
    esta subespécie
    LMA inclui pacientes recebendo himiolechenie e / ou terapia de radiação, depois
    que se originou com LMA ou MDS. Nestas leucemias podem ser típico
    alterações nos cromossomas, o prognóstico para eles é muitas vezes pior.
    AML sem
    sujeito às subespécies sinais listados
    ele inclui
    subtipos de LMA que não se encontrem em cima.



    O franco-americana-britânica
    classificação

    A classificação franco-americana-britânica (FAB)
    sistema divide LMA em 8 subtipos, M0 na M7, com base nos tipos de
    células - células brancas do sangue antecessores, e do grau de maturidade alterado
    células. A determinação de células malignas é levada a cabo com base na
    sinais externos sob microscopia de luz e / ou citogenética, identificando
    desvios subjacente alterações nos cromossomos. Diferentes subtipos de LMA
    diferente prognóstico e resposta ao tratamento. Apesar das vantagens da classificação da OMS,
    sistema FAB ainda é largamente utilizado. Como existem oito subtipos FAB
    AML.

    subespécies nome alterações citogenéticas
    M0 minimamente diferenciada
    leucemia mielóide aguda
    M1 afiado
    leucemia mielóide sem maturação
    M2 afiado
    leucemia mielóide com a maturação de granulócitos
    t (8; 21) (q22; q22),
    t (6; 9)
    M3 promielocítica,
    ou promielocítica aguda
    leucemia (APL)
    t (15; 17)
    M4 afiado
    leucemia mielomonocítica
    inv (16) (p13q22),
    del (16q)
    M4eo mielomonocítica
    combinada com eosinofilia medula óssea
    inv (16)
    t (16; 16)
    M5 monoblastny aguda
    leucemia (M5a) ou aguda
    leucemia monocítica (M5B) (M5B)
    del (11q),
    t (9; 11), t (11; 19)
    M6 eritróide aguda
    leucemias, incluindo leucemia eritrócitos (M6A) e muito raro pura
    leucemia eritróide (M6B)
    M7 afiado
    leucemia megacaryoblastic
    t (1; 22)
    M8 basophilic aguda
    leucose



    quadro clínico

    O quadro clínico de leucemia aguda é determinada pela gravidade
    principais síndromes:

    • Anêmica - diminuição do nível de hemoglobina e
      contagem de eritrócitos, o que se manifesta
      fraqueza, diminuição do desempenho, sonolência, sintomas
      insuficiência cardíaca, batimento cardíaco,
      fraqueza, falta de ar, pele pálida e as mucosas, ortostática
      hipotensão, angina secundária e infarto do miocárdio, intermitente
      claudicação, insuficiência respiratória clínica em pacientes com infecção crónica
      doenças bronco-pulmonar (DPOC).
    • Granulotsitopenicheskogo - complicações infecciosas,
      causada pela diminuição no número de granulócitos no sangue, e altas temperaturas e aparece intoxicação
      clínica local (angina necrótica, estomatite ulcerativa, osteomielite
      mandíbula após a extração dos dentes) ou generalizada (septicemia, endocardite infecciosa)
      a maioria das infecções bacterianas.
    • hemorrágica
      - Sangramento para o sangramento da pele e membranas mucosas, nasal e gengival,
      sangramento gastrointestinal e renal, sangramento uterino, aumentou
      sangramento durante os procedimentos cirúrgicos.
    • prolífero
      - A linfadenopatia, esplenomegalia, hepatomegalia, gengivite hiperplásica,
      dor óssea, disfunção de nervos cranianos, dor de cabeça, obscurecido
      vista, geral e neurológico focal
      sintomas, dor de cabeça, priapismo.
    • intoxicação
      - Fraqueza, perda de apetite, perda de peso, sudorese.



    O diagnóstico da leucemia aguda

    1. A leucemia mielóide agudaprimeiro
      É um passo no diagnóstico de
      Análise clínica de sangue, tomando uma amostra de sangue de uma veia. A amostra de sangue
      Ela determina o número de células sanguíneas (eritrócitos, leucócitos e os seus subtipos, e
      e plaquetas). Após a detecção, na análise clínica do sangue por mais de 20%
      células blásticas podem ser diagnosticados com leucemia aguda.
    2. em
      a ausência de uma quantidade de sangue suficiente para diagnóstico de blastos, bem como
      a finalidade exacta do verificação do diagnóstico, com a utilização de métodos adicionais
      Pesquisa mostrado segurando biópsia de medula óssea aspiração.
      exame da medula óssea inclui o estudo do aspirado de medula óssea
      (Citologia mielogrammy- Analysis), em casos raros, um trepanobiopsy
      medula óssea para exame histológico da medula óssea.
    3. o
      Como métodos de pesquisa adicionais para determinar a versão de um aguda
      leucemia e marcadores prognósticos é realizado por:
    • citoquímica
      estudo (mieloperiksidaza, esterase, glicogênio)
    • citogenética
      pesquisa - a identificação de anormalidades cromossômicas, como a falta ou
      cromossomo extra em células da medula óssea por meio de análise padrão
      ou método metaphase FISH
      (fluorescência
      a hibridação in situ
      situ - método baseado na capacidade de
      DNA cromossômico (alvo) sob certas condições de ligação com pequena
      As sequências de ADN (sondas) que são complementares a este ADN cromossómico. em
      adesão à sonda produz uma substância fluorescente a análise de DNA que
      localização celular em células em interfase). Os resultados de citogenética
      pesquisa é um valor diagnóstico e prognóstico.
    resultado desvios sobrevida em 5 anos recaída
    favorável t (8; 21),
    t (15; 17), inv (16)
    70% 33%
    satisfatório não
    revelou, 8, 21, 22, del (7q), del (9Q), violações de 11q23, todos os outros
    mudanças estruturais ou numéricas
    48% 50%
    • Molecular-biológico
      pesquisa (pesquisa genética é conduzida para identificar o específico
      mutações que podem influenciar o resultado de doença, tais como -, FLT3-tirosina, do gene do receptor CD117 para responsabilidade síntese
      crescimento das células estaminais factor de c-KIT, genes CEBRA,
      BAALC, ERG, NPM1.
    • estudo
      sobre as células tumorais, antigénios de diferenciação (CD), por citometria de fluxo (imunofenotipagem).

    Mais tarde, em pacientes com aguda
    leucemia por medições repetidas da medula óssea para
    determinar o efeito da terapia, a remissão completa e passo do processo
    (Remissão, estabilização, progressão).



    fase clínica e a fase da doença

    • Primária-ativa
      etapa - o intervalo de tempo entre as primeiras manifestações clínicas
      diagnóstico da doença e realização da primeira remissão completa
    • total
      clínica e hematológica remissão - o número de explosões em mielograma
      diminuições de menos do que 5%, não vnekostnomozgovye focos leucémicas
      lesões, enquanto não deve haver células blásticas no sangue periférico,
      contagem de plaquetas de 100 × 109 / l 2,5 x leucócitos
      109 / L, 1,0 x granulócitos
      109 / L, a concentração de hemoglobina a 100 g / l.
      Recentemente, introduziu o conceito de citogenética e biologia molecular
      remissão.
    • etapa
      mínima residual (residual) doença.
    • recaída
      doença (medula óssea, vnekostnomozgovoy).
    • terminal
      palco.



    tratamento

    Antes do tratamento ser realizado um clínico completo
    pesquisa com pacientes para avaliar o estado comorbidade
    cardiovascular, respiratório, genito-urinário, do sistema nervoso central.
    Ele inclui um completo biohiichesky hemograma, coagulação, a triagem para
    hepatite B e C, o HIV, os vírus do grupo do herpes. Ultrasonic
    raios-X abdominal do issledoaanie peito / computador
    A tomografia do tórax, ECG / ecocardiografia, CT / MRI da cabeça, inspeção
    neurologista, oftalmologista, etc. Tudo o que é necessário para a escolha correcta de tratamento e
    prevenção de complicações.

    terapias
    pacientes com LMA dependerá do tipo de doença, os factores de prognóstico, idade
    paciente e a patologia concomitante e pode ser dividido em
    potencialmente cura terapias e cuidados de suporte.


    apoio e
    terapia sintomática

    base
    tratamento de AML é cuidados de suporte, que inclui o tratamento de infecções intercorrentes, ácido urina
    diátese, a terapia de substituição, componentes do sangue, bem como o tratamento
    comorbidade.

    No coração
    tratamento de manutenção de pacientes com MDS é a terapia de reposição
    componentes do sangue. Em pacientes com baixo risco de AML anemia pode ser
    básica clínica problema significativo. terapia de substituição
    Alivia os sintomas da anemia e, portanto, é um importante método de tratamento.

    freqüência
    transfusão depende do paciente, a gravidade da anemia, bem como
    comorbidade, especialmente grande necessidade de transfusão de componentes
    sangue com o desenvolvimento de hemorragia num paciente. O resultado da terapia de substituição
    É para aumentar o nível de hemoglobina, o que, estudos mostram,
    Ele tem uma correlação positiva com o índice de qualidade de vida.

    transfusão
    plaquetas realizada nos casos em que o número de plaquetas
    muito baixo e / ou existem hemorragia com risco de vida. Com o desenvolvimento de
    distúrbios (afecções do sistema de coagulação do sangue, como a redução de sangramento
    fibrinogénio ou factores complexos de protrombina) é levada a cabo a substituição
    componentes de terapia ou plasma sanguíneo
    preparty recombinante (NovoSeven, protrombopleks etc.)


    Potencialmente cura terapias

    1. A leucemia mielóide agudaPara controlar os sintomas da doença ou cura LBC utilizado em pacientes mais jovens
      quimioterapia intensiva para destruir clone mais anormal
      células e de alcançar a remissão a longo prazo. Este método de tratamento tem
      efeitos colaterais significativos, tais como a perda de cabelo, aparência estomatite
      boca, náuseas, vômitos, aparecimento de fezes líquidas. Além disso, estas lado
      fenômenos, quimioterapia e tem efeitos adversos sobre o normal
      células que requerem uma longa estadia em um hematológica
      departamento. Neste momento, a paciente produziu transfusões de glóbulos vermelhos e
      plaquetas, nomeado antibacterianos para combater
      infecção. Se a quimioterapia de indução fornece controle adequado sobre
      células anormais (remissão), a restauração do normal
      células do sangue para começar em poucas semanas. No entanto, mesmo nos casos
      o sucesso do tratamento da doença pode voltar - se repitam.
    2. a única
      conhecido que o tratamento pode curar a maioria dos doentes com AML,
      É o transplante de células alogénicas (doador) tronco hematopoiéticas
      células. Deve-se ter em mente que é um procedimento complicado associado com o risco de
      precoces e tardios complicações. O resultado do tratamento depende do grau de compatibilidade paciente (HLA-compatíveis) e de doador
      (Receptor), bem como a disponibilidade de células de um dador adequado (presença de
      irmãos compatíveis de sangue e / ou irmãs, a disponibilidade de banco de doadores). portanto
      Assim, há indicações rigorosas e contra-indicações para este tipo de tratamento:
      É apropriado para aqueles casos em que os pacientes são capazes de se mover
      O transplante de células-tronco e tem um doador adequado e respondeu a quimioterapia.
    3. estudo
      mecanismos para o desenvolvimento do MDS / AML secundário realizado nos últimos anos tem mostrado,
      que esta doença é caracterizada por hipermetilação da região promotora
      oncosupressor de alguns genes, o que leva ao "silêncio" destes genes e
      proliferação de células tumorais e de transformação em AML. Com base neste conhecimento
      assim chamados agentes de hipometilação, foram desenvolvidas facilitar
      A hipometilação de DNA, causando a expressão da anteriormente "off" genes.

    Em maio de 2004, o Escritório
    US Food and Drug Administration (Food and Drug Administranion, FDA) concedeu permissão para o uso de
    azacitidina injetável (Vaydaza) para o tratamento de todos os tipos de IBC. Na Rússia,
    A droga foi aprovada para utilização em 2010, incluindo para o tratamento de ambos MDS e AML. Os resultados mostraram que
    azacitidina prolonga significativamente a vida dos pacientes com leucemia mielóide aguda,
    que não é mostrado haste / transplante intensa
    quimioterapia. A pesquisa mostra que a taxa de sobrevivência de pacientes com AML sem tratamento moderno é 1,6
    meses, enquanto a expectativa de vida aumenta azacitidina na AML
    11,1 meses, tendo um favorável
    perfil de segurança. Além disso,
    drogas, com formação suficiente de pessoal médico, pode
    aplicado como um ambulatório.

    De acordo com protocolos aceitos na Rússia, o tratamento de pacientes com LMA que não fizeram
    adequado para intensiva
    quimioterapia e LMA secundária realizada uma dose baixa de citarabina, e / ou
    usando a terapia de manutenção [1]. tal terapia
    Além disso, melhora a qualidade de vida dos pacientes mas não prolonga as vidas
    em comparação com a história natural da doença. Enquanto o uso de
    azacitidina nesses pacientes pode mudar dramaticamente o curso
    doença (Tabela 1).

    mesa
    1. A sobrevida global média para pacientes com LMA, dependendo do tratamento (indireta
    comparativos).

    sem tratamento terapia de manutenção Baixas doses de citarabina azacitidina
    AML é
    incluindo
    LMA com
    o número de explosões em mielograma 20-30%
    1.6 13,4 17,0 24,5

    A sobrevida média de pacientes com AML (20-30% de blastos)
    receber azacitidina, aumenta para 24,5 meses. Neste grupo as diferenças
    terapia de manutenção azacitidina com grupos e baixa dose de citarabina
    estatisticamente significativa (p = 0,045), independentemente da idade ou cariótipo, e
    meses adicionais de vida até 11,1 e 7,5, respectivamente (mediana
    sobrevivência no grupo de manutenção é igual a 13,4, e no grupo de baixa
    dose de citarabina - 17,0 meses) (III fase da análise dos dados do estudo AZA-001) [2]. Após 2 anos, 50,8% estavam vivos no grupo de pacientes
    azacitidina, que é de 2 vezes maior do que num grupo de comparação (26,2%). para
    Comparação - pacientes com LMA que não estão recebendo a terapia atual (naturais
    a doença) morrem dentro de 7 semanas de diagnóstico.

    A leucemia mielóide agudaPara os pacientes com LMA que não são
    mostra quimioterapia intensiva / transplante de células estaminais, o tratamento
    azacitidina pode ser o único meio de prolongar a vida e
    ajudando a alcançar a remissão duradoura. No grupo de estudo da resposta ao tratamento com azacitidina AZA-001
    (critérios IWG
    2000) atingiu 29% dos pacientes (resposta completa e parcial), 49% - alcançado
    melhora hematológica. As diferenças com os grupos de comparação ( "manutenção
    terapia "," baixa dose de citarabina ") são estatisticamente significativas (12% e 5, 31 e 25%
    respectivamente). Tempo até à progressão da doença foi de 14,1 meses
    grupo "azacitidina" e 8,8 meses no grupo controle (p = 0,047). duração
    resposta hematológica foi igual a 13,6 meses em comparação com azacitidina
    5,2 meses para a terapia tradicional (p = 0,002).

    Os pacientes com SMD e AML tratados
    terapia azacitidina houve uma maior probabilidade de independência de
    transfusões de RBC: 45% dos pacientes tornou-se independente
    transfusões, enquanto que os modos tradicionais - apenas 11% (p <0,0001).

    Assim, o tratamento azacitidina doentes com LMA (20-30% de blastos)
    não só acompanhado por uma maior esperança de vida e, em geral
    frequência em comparação com a terapia de manutenção remissão e baixa dose de citarabina,
    mas as taxas mais altas de melhora hematológica e independência da
    transfusões. Os pacientes com alto risco de terapia azacitidina MDS
    acompanhada por um aumento no tempo para a transformação LMA (17,8 meses versus 11,5 meses, p <0,001).

    Azacitidina está incluído nos protocolos de tratamento internacionais
    pacientes com síndrome mielodisplásica e AML em pacientes acima de 60 anos.

    EUA: nas diretrizes de tratamento da AML Nacional
    Rede de oncologia (nacional câncer compreensivo rede. NCCN. EUA) (2010) azacitidina recomendado para uso em
    pacientes com mais de 60 anos que não são candidatos à alta dose
    quimioterapia. As recomendações são dadas com um alto nível de evidência.

    K
    grau 3-4 reações adversas, desenvolvendo durante o tratamento com azacitidina,
    inclui hematológica (71,4%), incluindo trombocitopenia (85%), neutropenia
    (91%) e anemia (5

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